Preemptive kidney transplantation: why, when, and how? / Transplante renal preemptivo: por que, quando e como?

ABSTRACT Among renal replacement therapies, preemptive kidney transplantation (PKT) presents the best clinical, social, and economic results. However, it is still infrequently chosen as first therapy for patients with irreversible kidney failure. Initiatives in different parts of the world were developed to identify the reasons why PKT is still not widely used and to facilitate the access of patients with end-stage kidney disease to the advantages associated with it. This article addresses the main advantages and difficulties of PKT and discusses when it should be indicated and how to prepare potential recipients for PKT.

Resumo Entre as terapias renais substitutivas, o transplante renal preemptivo (TRP) apresenta os melhores resultados clínicos, sociais e econômicos. No entanto, ainda é raramente escolhido como primeira terapia para pacientes com falência renal irreversível. Foram desenvolvidas iniciativas em diferentes partes do mundo para identificar as razões pelas quais o TRP ainda não é amplamente utilizado e para facilitar o acesso de pacientes com doença renal em estágio terminal às vantagens associadas ao mesmo. Este artigo aborda as principais vantagens e dificuldades do TRP e discute quando ele deve ser indicado e como preparar potenciais receptores para o TRP.

Evaluation of the efficacy and safety of endovascular management for transplant renal artery stenosis

OBJECTIVES: To evaluate the safety and efficacy of endovascular intervention with angioplasty and stent placement in patients with transplant renal artery stenosis. METHODS: All patients diagnosed with transplant renal artery stenosis and graft dysfunction or resistant systemic hypertension who underwent endovascular treatment with stenting from February 2011 to April 2016 were included in this study. The primary endpoint was clinical success, and the secondary endpoints were technical success, complication rate and stent patency. RESULTS: Twenty-four patients with transplant renal artery stenosis underwent endovascular treatment, and three of them required reinterventions, resulting in a total of 27 procedures. The clinical success rate was 100%. All graft dysfunction patients showed decreased serum creatinine levels and improved estimated glomerular filtration rates and creatinine levels. Patients with high blood pressure also showed improved control of systemic blood pressure and decreased use of antihypertensive drugs. The technical success rate of the procedure was 97%. Primary patency and assisted primary patency rates at one year were 90.5% and 100%, respectively. The mean follow-up time of patients was 794.04 days after angioplasty. CONCLUSION: Angioplasty with stent placement for the treatment of transplant renal artery stenosis is a safe and effective technique with good results in both the short and long term.

Expanding the pool of kidney donors: use of kidneys with acute renal dysfunction / Ampliando o pool de doadores de rim: utilização de órgãos com disfunção renal aguda

ABSTRACT Given the shortage of organs transplantation, some strategies have been adopted by the transplant community to increase the supply of organs. One strategy is the use of expanded criteria for donors, that is, donors aged >60 years or 50 and 59 years, and meeting two or more of the following criteria: history of hypertension, terminal serum creatinine >1.5mg/dL, and stroke as the donor´s cause of death. In this review, emphasis was placed on the use of donors with acute renal failure, a condition considered by many as a contraindication for organ acceptance and therefore one of the main causes for kidney discard. Since these are well-selected donors and with no chronic diseases, such as hypertension, renal disease, or diabetes, many studies showed that the use of donors with acute renal failure should be encouraged, because, in general, acute renal dysfunction is reversible. Although most studies demonstrated these grafts have more delayed function, the results of graft and patient survival after transplant are very similar to those with the use of standard donors. Clinical and morphological findings of donors, the use of machine perfusion, and analysis of its parameters, especially intrarenal resistance, are important tools to support decision-making when considering the supply of organs with renal dysfunction.

RESUMO Diante da escassez de órgãos para transplante, algumas estratégias têm sido adotadas pela comunidade transplantadora, no sentido de ampliar a oferta de órgãos. Uma delas é a utilização de rins de doadores com critérios expandidos, ou seja, doadores com idade >60 anos ou entre 50 e 59 anos, e que atendem a dois ou mais dos seguintes critérios: história de hipertensão, creatinina sérica terminal >1,5mg/dL e acidente vascular cerebral como causa de morte do doador. Nesta revisão, foi dada ênfase à utilização de doadores com disfunção renal aguda, condição considerada por muitos uma contraindicação para a aceitação de órgãos e, portanto, uma das principais causas de descarte de órgãos. Desde que sejam doadores bem selecionados e que não tenham doença renal crônica, como hipertensão ou diabetes, muitos trabalhos mostraram que o uso de doadores com disfunção renal aguda deve ser encorajado, pois, em geral, a disfunção renal aguda é de caráter reversível. Embora, a maioria dos estudos tenha demonstrado que há uma maior taxa de função retardada do enxerto com a utilização desses órgãos, os resultados de sobrevida do enxerto e do paciente após o transplante são muito semelhantes aos resultados obtidos da utilização de doadores padrão. Os achados clínicos e morfológicos do doador, a utilização da máquina de perfusão e a análise de seus parâmetros, principalmente a resistência intrarrenal, são importantes ferramentas de apoio para tomada de decisão no momento da oferta de órgãos com disfunção renal.

Pancreas transplantation: review / Transplante de pâncreas: revisão

ABSTRACT Vascularized pancreas transplantation is the only treatment that establishes normal glucose levels and normalizes glycosylated hemoglobin levels in type 1 diabetic patients. The first vascularized pancreas transplant was performed by William Kelly and Richard Lillehei, to treat a type 1 diabetes patient, in December 1966. In Brazil, Edison Teixeira performed the first isolated segmental pancreas transplant in 1968. Until the 1980s, pancreas transplants were restricted to a few centers of the United States and Europe. The introduction of tacrolimus and mycophenolate mofetil in 1994, led to a significant outcome improvement and consequently, an increase in pancreas transplants in several countries. According to the International Pancreas Transplant Registry, until December 31st, 2010, more than 35 thousand pancreas transplants had been performed. The one-year survival of patients and pancreatic grafts exceeds 95 and 83%, respectively. The better survival of pancreatic (86%) and renal (93%) grafts in the first year after transplantation is in the simultaneous pancreas-kidney transplant group of patients. Immunological loss in the first year after transplant for simultaneous pancreas-kidney, pancreas after kidney, and pancreas alone are 1.8, 3.7, and 6%, respectively. Pancreas transplant has 10 to 20% surgical complications requiring laparotomy. Besides enhancing quality of life, pancreatic transplant increases survival of uremic diabetic patient as compared to uremic diabetic patients on dialysis or with kidney transplantation alone.

RESUMO O transplante vascularizado de pâncreas é o único tratamento que estabelece normoglicemia e normaliza os níveis séricos de hemoglobina glicosilada em pacientes diabéticos tipo 1. O primeiro transplante de pâncreas vascularizado foi realizado para tratar um paciente diabético tipo 1 em dezembro de 1966, por William Kelly e Richard Lillehei. No Brasil, Edison Teixeira realizou o primeiro transplante de pâncreas segmentar isolado em 1968. Até a década de 1980, os transplantes de pâncreas ficaram restritos a poucos centros dos Estados Unidos e da Europa. A introdução dos imunossupressores tacrolimo e micofenolato mofetila, a partir de 1994, propiciou a melhora significativa dos resultados e a consequente realização de transplantes em escala crescente em vários países. Segundo o Registro Internacional de Transplante de Pâncreas, foram realizados, até 31 de dezembro de 2010, mais de 35 mil transplantes de pâncreas. Sobrevida no primeiro ano dos pacientes e dos enxertos pancreáticos excede, respectivamente, 95 e 83%. A melhor sobrevida dos enxertos pancreático (86%) e renal (93%), no primeiro ano pós-transplante, está na categoria de transplante simultâneo de pâncreas e rim. As perdas imunológicas no primeiro ano pós-transplante para transplante simultâneo de pâncreas e rim, transplante de pâncreas após rim e transplante de pâncreas isolado foram, respectivamente, 1,8, 3,7, e 6%. O transplante de pâncreas apresenta de 10 a 20% de complicações cirúrgicas, necessitando laparotomia. O transplante de pâncreas, além de melhorar a qualidade de vida, proporciona o aumento da sobrevida em diabéticos urêmicos, comparados aos diabéticos em diálise ou transplantados renais.

Ischemia and reperfusion injury in renal transplantation: hemodynamic and immunological paradigms / Lesão de isquemia e reperfusão no transplante renal: paradigmas hemodinâmico e imunológico

Ischemia and reperfusion injury is an inevitable event in renal transplantation. The most important consequences are delayed graft function, longer length of stay, higher hospital costs, high risk of acute rejection, and negative impact of long-term follow-up. Currently, many factors are involved in their pathophysiology and could be classified into two different paradigms for education purposes: hemodynamic and immune. The hemodynamic paradigm is described as the reduction of oxygen delivery due to blood flow interruption, involving many hormone systems, and oxygen-free radicals produced after reperfusion. The immune paradigm has been recently described and involves immune system cells, especially T cells, with a central role in this injury. According to these concepts, new strategies to prevent ischemia and reperfusion injury have been studied, particularly the more physiological forms of storing the kidney, such as the pump machine and the use of antilymphocyte antibody therapy before reperfusion. Pump machine perfusion reduces delayed graft function prevalence and length of stay at hospital, and increases long-term graft survival. The use of antilymphocyte antibody therapy before reperfusion, such as Thymoglobulin™, can reduce the prevalence of delayed graft function and chronic graft dysfunction.

A lesão de isquemia e reperfusão é um evento inevitável no transplante de rim, tendo como consequências retardo na função do enxerto, aumento no tempo de hospitalização e dos custos, aumento no risco de rejeição aguda e potencial impacto negativo na evolução a longo prazo. Atualmente, vários fatores estão implicados na fisiopatologia da lesão de isquemia e reperfusão, podendo ser didaticamente divididos em dois paradigmas: hemodinâmico e imunológico. O paradigma hemodinâmico é classicamente descrito como a privação de oxigênio pela interrupção do fluxo sanguíneo, envolvendo diversos sistemas hormonais e pela produção de radicais livres de oxigênio após a reperfusão. O paradigma imunológico tem sido descrito mais recentemente e envolve as células do sistema imune, sobretudo as células T, como papel fundamental na lesão. De acordo com esses conceitos, novas estratégias de prevenção dos impactos da lesão de isquemia e reperfusão têm sido estudadas, especialmente formas mais fisiológicas de preservação do órgão, como a preservação em máquina de perfusão e o uso de anticorpos depletores de linfócitos antes da reperfusão. A perfusão em máquina reduz a prevalência de retardo na função do enxerto e o tempo de hospitalização, além de melhorar a sobrevida do enxerto a longo prazo. Já o uso de anticorpos depletores de linfócitos, como Timoglobulina®, antes da reperfusão, pode diminuir a prevalência de retardo na função do enxerto e a disfunção crônica do mesmo.

Cytomegalovirus infection in renal transplantation: clinical aspects, management and the perspectives / Infecção pelo citomegalovírus no transplante de rim: aspectos clínicos, manejo e perspectivas

Cytomegalovirus infection is one of most frequent infectious complications after renal transplantation, and can be classified as primo-infection, when the transmission occurs through the graft, or reactivation, when the recipient is cytomegalovirus seropositive. After transplantation, cytomegalovirus can appear as an infection, when the patient presents with evidence of viral replication without symptoms or disease, which has two clinical spectra: typical viral syndrome or invasive disease, which is a less common form. Their effects can be classified as direct, while the disease is developed, or indirect, with an increase of acute rejection and chronic allograft dysfunction risks. Diagnosis must be made based on viremia by one of the standardized methods: antigenemia or PCR, which is more sensitive. The risk factors related to infection after transplantation are the serologic matching (positive donor and negative recipient) and anti-lymphocyte antibody drugs. One of the strategies to reduce risk of disease should be chosen for patients at high risk: preemptive treatment or universal prophylaxis. Recent clinical research has described ganciclovir resistance as an emergent problem in management of cytomegalovirus infection. Two types of mutation that cause resistance were described: UL97 (most frequent) and UL54. Today, sophisticated methods of immunologic monitoring to detect specific T-cell clones against cytomegalovirus are used in clinical practice to improve the management of high-risk patients after renal transplantation.

A infecção pelo citomegalovírus é uma das principais complicações após o transplante de rim, podendo ser classificada em primoinfecção, quando a transmissão ocorre por meio do enxerto, ou em reativação, quando o receptor é soropositivo. Do ponto de vista clínico, pode se apresentar como infecção, na ausência de sintomas, ou como doença, com dois diferentes espectros: a síndrome viral típica ou, menos comumente, a doença invasiva. Os efeitos podem ser diretos, que é o desenvolvimento da doença, ou indiretos, como aumento no risco de rejeição aguda e de disfunção crônica do enxerto. O diagnóstico deve ser feito por pesquisa de viremia por meio de um dos dois métodos padronizados: antigenemia ou PCR − sendo essa última a mais sensível. Os fatores de risco relacionados com a infecção após o transplante são o match sorológico (doador positivo e receptor negativo) e o uso de anticorpos antilinfócitos. Uma das estratégias de redução de risco de doença deve ser escolhida após o transplante nos pacientes de alto risco: tratamento preemptivo ou profilaxia. Recentemente, linhas de pesquisa clínica têm apontado a resistência ao ganciclovir como um problema emergente no manejo da infecção pelo citomegalovírus. Duas formas de mutação que causam resistência são descritas: UL97, que é a mais frequente, e a UL54. Atualmente, sofisticados métodos de monitorização imunológica, como a detecção de clones específicos de células T contra o citomegalovírus podem ser utilizados na prática clínica para o melhor manejo após o transplante renal dos pacientes de alto risco.

Role of adipose tissue-derived stem cells in the progression of renal disease / Papel das células-tronco derivadas do tecido adiposo na progressão da doença renal

Objective: To analyze the role of adipose tissue-derived stem cells in reducing the progression of renal fibrosis. Methods: adipose tissue-derived stem cells were isolated from C57Bl/6 mice and characterized by cytometry and differentiation. Renal fibrosis was established after unilateral clamping of the renal pedicle for 1 hour. Four hours after reperfusion, 2.105 adipose tissue-derived stem cells were administered intraperitoneally and the animals were followed for 24 hours during 6 weeks. In another experimental group, 2.105 adipose tissue-derived stem cells were administered only after 6 weeks of reperfusion, and they were euthanized and studied 4 weeks later. Twenty-four hours after reperfusion, the animals treated with adipose tissue-derived stem cells displayed reduced renal and tubular dysfunction and an increase of the regenerative process. Renal expression of IL-6 and TNF mRNA were decreased in the animals treated with adipose tissue-derived stem cells, while the levels of IL-4, IL-10, and HO-1 were increased, despite the fact that adipose tissue-derived stem cells were not observed in the kidneys via SRY analysis. Results: In 6 weeks, the kidneys of non-treated animals decreased in size, and the kidneys of the animals treated with adipose tissue-derived stem cells remained at normal size and display less deposition of type 1 collagen and FSP-1. The renal protection observed in animals treated with adipose tissue-derived stem cells was followed by a drop in serum levels of TNF-alpha, KC, RANTES, and IL-1a. Treatment with adipose tissue-derived stem cells after 6 weeks, when the animals already displayed established fibrosis, demonstrated an improvement in functional parameters and less fibrosis analyzed by Picrosirius stain, as well as a reduction of the expression of type 1 collagen and vimentin mRNA.

Objetivo: Analisar o papel das células-tronco derivadas do tecido adiposo na redução da progressão da fibrose renal. Métodos: células-tronco derivadas do tecido adiposo foram isoladas de camundongos C57Bl/6 e caracterizadas por citometria e diferenciação. Fibrose renal foi instaurada após clampeamento unilateral do pedículo renal por 1 hora. Após 4 horas de reperfusão, 2.105 células-tronco derivadas do tecido adiposo foram administradas por via intraperitoneal, e os animais foram acompanhados por 24 horas e 6 semanas. Em outro grupo de experimentos, 2.105 células-tronco derivadas do tecido adiposo foram administradas somente após 6 semanas de reperfusão, e os animais foram sacrificados e estudados 4 semanas mais tarde. Após 24 horas da reperfusão, animais tratados com células-tronco derivadas do tecido adiposo apresentaram reduzida disfunção renal e tubular, além de aumento do processo regenerativo. Expressão renal de RNAm de IL-6 e TNF foi diminuída nos animais tratados com células-tronco derivadas do tecido adiposo, enquanto IL-4, IL-10 e HO-1 foram aumentadas, apesar de células-tronco derivadas do tecido adiposo não serem observadas nos rins por meio da análise SRY. Resultados: Em 6 semanas, os rins dos animais não tratados diminuíram; no entanto, os rins dos animais tratados com células-tronco derivadas do tecido adiposo permaneceram com o tamanho normal e apresentaram menor deposição de colágeno tipo 1 e FSP-1. Proteção renal observada em animais tratados com células-tronco derivadas do tecido adiposo foi seguida por redução nos níveis séricos de TNF-alfa, KC, RANTES e IL-1a. O tratamento com células-tronco derivadas do tecido adiposo após 6 semanas, quando os animais já apresentavam fibrose instalada, demonstrou melhora em parâmetros funcionais e menos fibrose, analisada pela coloração de Picrosirius, e redução da expressão de RNAm de colágeno tipo I e vimentina.

Immunological induction with thymoglobulin: reduction in the number of doses in renal transplant from deceased donor / Indução imunológica com timoglobulina: redução no número de doses em transplante de rim com doador falecido

ABSTRACT Objective: To compare three different regimens of thymoglobulin induction. Methods: One hundred seventy two patients submitted to renal transplantation from a dead donor were divided into three groups according to the total number of thymoglobulin doses used in the post-transplantation surgery: Group 1, until 14 doses - May 2002 to June 2004 (n = 48); Group 2, until 7 doses - July 2004 to December 2006 (n = 57); Group 3, until 4 doses - January 2007 to July 2009 (n = 67). The three groups were compared according to the main outcomes. Results: The main demographic differences among the groups were: greater dialysis time in Group 3 (p < 0.001 for Group 1; and p = 0.04 for Group 2); donor age, greater in Groups 2 and 3 (p = 0.02; p = 0.01, respectively); and cold ischemia time progressively greater from Group 1 to 3: 19.5 ± 5.1 to 24.6 ± 5.7 hours (p < 0.001). In relation to the inhibitor of calcineurin, the relation Tac/Csa was 14.6/66.7% in Group 1, 78.9/12.3% in Group 2 and 100/0% in Group 3. Reflecting the increase in cold ischemia time, the incidence of delayed graft function was 64.6%, 68.4% e 82.1% in Groups 1, 2 and 3, respectively (p = ns). The incidence of acute rejection was similar in the three groups: 16.7% (1); 16.3% (2) and 16.4 (3) - p = ns. The prevalence of viremia for cytomegalovirus was 61.7% in Group 1, 66.1% in Group 2 and 83.3% in Group 3 (p = ns). There were no difference related to the number of infected cells with cytomegalovirus in antigenemia, according to the groups, however, patients in Group 3 had an earlier diagnosis: from 64.3 ± 28.5 days in Grup 2, to 47.1 ± 22.5 days, in Group 3, p < 0.001. Survival of the graft in one year was 89.6%, 92.9% and 91.0%, in Groups 1, 2 and 3, respectively (p = ns). The graft function was much better with the lower doses of thymoglobulin: Group 1: 57.0 ± 20.0 mL/min; Group 2: 67.0 ± 18.4 mL/min (p = 0.008); Group 3: 71.2 ± 18.4 mL/min (p < 0.001, Group 1 versus Group 3; p = 0.06, Group 1 versus Group 2). There was a significant reduction in the costs of induction protocol from U$ 7,567.02 to U$ 3,485.56 (p < 0.001). Conclusions: The total number of thymoglobulin doses for immunologic induction could be reduced in a safe and effective way, without a negative impact in graft rejection or survival, preserving renal function and being significantly cheaper.

RESUMO Objetivo: Comparar três regimes diferentes de indução com timoglobulina. Métodos: Cento e setenta e dois pacientes submetidos a transplante de rim com doador falecido foram divididos em três grupos, de acordo com o número total de doses de timoglobulina utilizada no pós-operatório: Grupo 1, até 14 doses - Maio de 2002 a Junho de 2004 (n = 48); Grupo 2, até 7 doses - Julho de 2004 a Dezembro de 2006 (n = 57); Grupo 3, até 4 doses - Janeiro de 2007 a Julho de 2009 (n = 67). Os três grupos foram comparados de acordo com os principais desfechos. Resultados: As principais diferenças demográficas entre os três grupos foram: tempo em diálise, que foi maior no Grupo 3 (p < 0,001 para o Grupo 1; p = 0,04 para o Grupo 2); idade do doador, maior nos Grupos 2 e 3 (p = 0,02; p = 0,01, respectivamente); e o tempo de isquemia fria, progressivamente maior do Grupo 1 ao 3: 19,5 ± 5,1 para 24,6 ± 5,7 horas (p < 0,001). Em relação ao inibidor de calcineurina utilizado, a relação entre Tac/Csa foi de 14,6/66,7% no Grupo 1, 78,9/12,3% no Grupo 2 e de 100/0% no Grupo 3. Refletindo o aumento no tempo de isquemia fria, a incidência de delayed graft function foi de 64,6%, 68,4% e 82,1% nos Grupos 1, 2 e 3, respectivamente (p = ns). A incidência de rejeição aguda foi semelhante nos três grupos: 16,7% (1), 16,3% (2) e 16,4% (3) - p = ns. A prevalência de viremia para citomegalovírus foi de 61.7% no Grupo 1; 66,1% no Grupo 2; e 83,3% no Grupo 3 (p = ns). Não houve diferenças quanto ao número de células infectadas com o citomegalovírus na antigenemia, de acordo com os grupos; entretanto, os pacientes do Grupo 3 tiveram diagnostico mais precoce: de 64,3 ± 28,5 dias no Grupo 2, para 47,1 ± 22,5 dias no Grupo 3 (p < 0,001). A sobrevida do enxerto em um ano foi de 89,6%, 92,9% e 91,0%, nos Grupos 1, 2 e 3, respectivamente (p = ns). A função do enxerto foi substancialmente melhor com menor número de doses de timoglobulina: Grupo 1: 57,0 ± 20,0 mL/min; Grupo 2: 67,0 ± 18,4 mL/min (p = 0,008); Grupo 3: 71,2 ± 18,4 mL/min (p < 0,001, Grupo 1 versus Grupo 3; p = 0,06, Grupo 1 versus Grupo 2). Houve uma redução significativa no custo do protocolo de indução de U$ 7.567,02 para U$ 3.485,56 (p < 0,001). Conclusão: O número total de doses de timoglobulina para indução imunológica pôde ser reduzido de forma segura e eficaz, sem impacto negativo na incidência de rejeição ou sobrevida do enxerto, com preservação da função renal, sendo significativamente mais barato.

Diagnosis and treatment of acute antibody-mediated rejection in renal transplant: the role of C4d and donor-specific antibody identification / Diagnóstico e tratamento da rejeição aguda mediada por anticorpo no transplante renal: papel do C4d e da pesquisa de anticorpo específico contra o doador

Objective: To evaluate the incidence of antibody-mediated rejection after the C4d and donor specific antibody detection was provided by Luminex in renal transplantation biopsies; to compare acute antibody-mediated rejection characteristics as related to acute cellular rejection; to evaluate the impact on the incidence of acute antibody mediated rejection after the utilization of cross match test by flux cytometry and the detection of pre-transplantation donor specific antibody in patients with previous history of exposition to alloantigens. Methods: One hundred twenty-four renal transplanted patients were evaluated through the detection of C4d in early biopsies of those presenting graft dysfunction and the detection of antibody against donor when C4d was positive. The acute antibody mediated rejection was treated by plasmapheresis and intravenous immunoglobulin. Results: The incidence of acute rejection was 18.8%, being the acute cellular rejection 14.9% and acute antibody mediated rejection 6.6%. When both were compared, the acute antibody-mediated rejection were earlier than the acute cellular rejection (12.5 versus 59.9 days, p = NS), being more frequent in female patients (75 versus 29%, p = 0.05), with deceased donors (75 versus 33%, p = 0.09), with higher dialysis time (87.7 versus 47.4, p = 0.03), greater number of transfusion episodes (4.6 versus 1.4, p = 0.02), greater panel reaction activity (28.0 versus 4.8, p = 0.03) and more frequently in re-transplanted patients (50 versus 5.6%, p = 0.02). Delayed graft function was more frequent in antibody mediated rejection (100 versus 50%, p = 0.02). All patients with acute cellular rejection reversed graft function after treatment, with 100% graft survival after one year. Among patients with acute antibody-mediated rejection, the treatment with plasmapheresis and immunoglobulin was efficient in reducing the titers of donor specific antibody (2605 versus 202 mfi, p < 0.001), but 3/8 of patients evolved to graft loss, making graft survival of 62.5% (p < 0.001). Conclusions: The routine use of detecting C4d and donor specific antibody increased the incidence of acute rejection. Acute antibody-mediated rejection presented clinical profile and therapeutic response different from acute cellular rejection, identifying a worse prognosis as well as therapeutic success.

Objetivo: Avaliar a incidência da rejeição mediada por anticorpo depois de instituída a pesquisa de C4d em biópsias de rim transplantado e pesquisa de anticorpo específico de doador pelo Luminex; comparar as características da rejeição aguda mediada por anticorpo em relação à rejeição aguda celular; avaliar o impacto na incidência de rejeição aguda mediada por anticorpo após utilizar a prova cruzada por citometria de fluxo e pesquisa de anticorpo específico de doador pré-transplante em pacientes com histórico de exposição prévia à aloantígenos. Métodos: Foram avaliados 124 pacientes transplantados renais, com pesquisa de C4d em biópsias precoces em pacientes com disfunção do enxerto e pesquisa de anticorpo contra o doador quando o C4d foi positivo. A rejeição aguda mediada por anticorpo foi tratada com plasmaferese e imunoglobulina intravenosa. Resultados: Foi encontrada uma incidência de rejeição aguda de 18,8%, com frequência de episódios de rejeição aguda celular de 14,9% e de rejeição aguda mediada por anticorpo de 6.6%. Quando comparados com rejeição aguda celular, os episódios de rejeição aguda mediada por anticorpo foram mais precoces (12,5 versus 59,9 dias, p = NS), sendo mais frequentes em pacientes femininas (75% versus 29%, p = 0,05), com doadores falecidos (75% versus 33%, p = 0.09), com maior tempo de diálise (87,7 versus 47,4, p = 0,03), maior número de transfusões (4,6 versus 1,4, p = 0,02), maior atividade contra painel (28,0 versus 4,8, p = 0,03) e mais frequentemente retransplantados (50 versus 5,6%, p = 0,02). Função retardada do enxerto foi mais frequente nos pacientes com rejeição aguda mediada por anticorpo (100 versus 50%, p = 0,02). Todos os pacientes com rejeição aguda celular reverteram a função do enxerto após o tratamento, com sobrevida do enxerto, em um ano, de 100%. Entre os pacientes com rejeição aguda mediada por anticorpo, o tratamento com plasmaferese e imunoglobulina foi eficiente em reduzir os títulos de anticorpo específico de doador (2.605 versus 202 mpi, p < 0,001), mas 3/8 pacientes evoluíram para perda do enxerto, conferindo sobrevida do enxerto de 62,5% (p < 0,001). Conclusões: O uso rotineiro da pesquisa de C4d e anticorpo doador específico aumentou a incidência de rejeição aguda. A rejeição aguda mediada por anticorpo apresentou perfil clínico e resposta terapêutica diferentes da rejeição aguda celular, conferindo-lhe pior prognóstico e pior resposta terapêutica.

Cytoprotective role of heme oxygenase-1 upregulation in progressive renal disease / Papel citoprotetor da indução da heme oxigenase-1 na lesão renal progressiva

Objective: This study evaluated the ability of heme oxygenase-1 to prevent or reverse renal fibrosis. Methods: Sprague-dawley male rats were submitted to unilateral ureteral obstruction and divided into groups: non-treated and hemin. Biochemical and histological analyses were performed. We also conducted RT-PCR to verify the expression of heme oxygenase-1, MCP-1, IL1-beta, IL-6, TNF-alfa, COL-I, COL-III, PAI-1 and fibronectin mRNA. Results: heme oxygenase-1 expression significantly increased in treated animals. The non treated group showed significantly higher levels of proteinuria than the Hemin group. The protein/urinary creatinine ratio in obstructed pelvis was also higher in non treated group, which also showed greater albuminuria and higher percentage of fibrosis when compared to the Hemin group. The expression of pro-inflammatory and pro-fibrotic molecules was significantly higher in the non treated group. Conclusions: The treatment induced the expression of heme oxygenase-1, preventing the installation of fibrosis and even limiting its progression.

Objetivo: Este estudo avaliou a capacidade da heme oxigenase-1 em prevenir ou reverter o quadro de fibrose renal. Métodos: Ratos Sprague-dawley machos foram submetidos a UUO e divididos nos grupos: não-tratados e Hemin. Avaliou-se a função renal, fez-se análise histológica e realizou-se RT-PCR para verificar expressão de heme oxigenase-1, MCP-1, IL1-beta, IL-6, TNF-alfa, COL-I, COL-III, PAI-1 e Fibronectina. Resultados: Houve expressão significativamente maior de heme oxigenase-1 nos animais tratados. O grupo não tratado apresentou níveis significativamente maiores de proteinúria em relação ao grupo Hemin. O índice proteína/creatinina urinária da pelve obstruída também foi maior no grupo não tratado, que apresentou ainda maior albuminúria e maior porcentagem de fibrose em relação ao grupo Hemin. A expressão de moléculas pró-inflamatórias e pró-fibróticas foi significativamente maior no grupo não tratado. Conclusões: O tratamento induziu a expressão de heme oxigenase-1, evitando a instalação da fibrose e mesmo limitando sua progressão.

Immunosuppressive and remodelling properties of mesenchymal stem cells in a model of chronic kidney disease / Papel imunossupressor e remodelador das células-tronco mesenquimais em um modelo experimental de doença renal crônica

Objective: To investigate the role of mesenchymal stem cells in fibrogenesis using a model of chronic renal insufficiency. Methods: Mesenchymal stem cells were obtained from tibias and femurs of Wistar-EPM rats. After three to five passages, the cells were submitted to phenotypic analyses and differentiation. Wistar rats were submitted to the 5/6 nephrectomy model, and 2.105 mesenchymal stem cells were administered intravenously to each rat every two weeks until the eighth week. Results: Sex-determining region Y was observed in female rats treated with stem cells. Serum and urine analyses showed improvement of functional parameters in mesenchymal stem cells treated animals, such as creatinine, serum urea, and proteinuria. Moreover, hemocrit analysis showed improvement of anemia in mesenchymal stem cells treated animals. Masson?s Trichromium and Picrosirius Red staining demonstrated reduced levels of fibrosis in mesenchymal stem cells treated in animals. These results were corroborated by reduced vimentin, collagen I, TGFbeta, FSP-1, MCP-1 and Smad3 mRNA expression. Renal IL-6 and TNFalfa mRNA expression levels were significantly decreased after mesenchymal stem cells treatment, while IL-4 and IL-10 expression were increased. Serum expression of IL-1alfa, IL-1beta, IL-6, IFN-gama, TNF-alfa, and IL-10 was decreased in mesenchymal cell-treated animals. Conclusions: Altogether, these results suggest that mesenchymal stem cells therapy can indeed modulate the inflammatory response that follows the initial phase of a chronic renal lesion. The immunosuppresive and remodeling properties of the mesenchymal stem cells may be involved in the improved fibrotic outcome.

Objetivo: Investigar o papel das células-tronco mesenquimais na fibrogênese utilizando um modelo de insuficiência renal crônica. Métodos: As células-tronco mesenquimais foram obtidas de tíbias e fêmures de ratos Wistar-EPM. Após três a cinco passagens, as células foram submetidas a análises fenotípicas e diferenciação. Ratas Wistar foram submetidas ao modelo de nefrectomia, 5/6 e 2.105 células-tronco mesenquimais foram administradas por via intravenosa a cada duas semanas, até a oitava semana. Resultados: A expressão do gene SRY (sex-determining region Y) foi observada em ratas tratadas com células-tronco oriundas dos machos. Soro e análises de urina mostraram melhora dos parâmetros funcionais nos animais tratados, como redução dos níveis de creatinina, ureia sérica e proteinúria. Além disso, o hematócrito mostrou melhora da anemia nos animais tratados com células-tronco mesenquimais. Tricrômico de Masson e Picrosirius Red demonstraram níveis reduzidos de fibrose nos animais tratados com células-tronco mesenquimais. Esses resultados se correlacionam com a expressão reduzida do RNAm de vimentina, colágeno I, TGF?, FSP-1, MCP-1 e Smad3. Níveis do RNAm de IL-6 e TNFa diminuíram significativamente após o tratamento com células-tronco mesenquimais, enquanto a IL-4 e IL-10 se apresentaram maiores após tratamento. A expressão sérica de IL-1alfa, IL-1beta, IL-6, IFN-gama, TNF-alfa e IL-10 se apresentaram diminuídas nos animais tratados. Conclusões: Em conjunto, esses resultados sugerem que a terapia com células-tronco mesenquimais pode, efetivamente, modular a resposta inflamatória que se segue à fase inicial de uma lesão renal crônica. Os papéis imunossupressores e remodeladores das células-tronco mesenquimais podem estar envolvidos na melhoria do resultado de fibrose.

Rejeiçäo aguda como fator de risco para sobrevida e sua incidência reduzida por ciclosporina entre HLA-idênticos / Acute rejection as a risk factor of long-term survival and a lower rejection incidence in cyclosporine-treated HLA identical patients

Considerando que fatores dependentes de aloantígenos e näo-dependentes de aloantígenos associam-se ao desenvolvimento de nefropatia crônica do enxerto (NCE) e à reduzida sobrevida do enxerto renal, este trabalho objetivou analisar 1.544 transplantes renais quanto à incidência de rejeiçäo aguda (RA) de acordo com três protocolos imunossupressores: (1) azatioprina (AZA) mais prednisona (PRED); (2) AZA mais PRED mais ciclosporina (CSA); e (3) AZA mais PRED mais ciclosporina microemulsäo (CSAm). Além disso, fizeram-se análises uni e multivariadas dos fatores potencialmente associados à sobrevida funcional do enxerto. A incidência de RA foi menor entre pacientes que utilizaram protocolos com ciclosporina quando comparada a pacientes que receberam AZA mais PRED. Entre os pacientes com RA, a sobrevida de cinco anos do enxerto foi significativamente menor que aqueles sem RA. Receptores com RA apresentaram menor sobrevida livre de NCE em cinco anos que aqueles sem RA. As variáveis que apresentaram associaçäo significativa com o risco de perda do enxerto foram: compatibilidade HLA; número de episódios de RA; idade do doador e idade do receptor.Fatores relacionados à resposta imunológica representam maior risco para perda do enxerto renal.(au)

Avaliaçäo da imunidade periférica, pela técnica do linfonodo poplieteal após a injeçäo intratímica de antígenos do doador / Evaluation of peripherical immunity trough popliteal linfonode technic after intrathymic injection of donor antigens

A injeçäo intratímica (IT) é uma técnica eficiente nainduçäo de tolerância imunológica em modelos experimentais, nos quais se pode alcançar uma imunossupressäoespecífica sem comprometer o restante do sistema imune. Utilizou-se o modelo da técnica do linfonodo popliteal (TLP) para avaliar a resposta imune periférica aos aloantígenos previamente apresentados ao receptor pela IT. Camundongos entre 6 e 8 semanas, BALB/c (H2)foram usados como recptores. Esplenócitos foram isolados de camundongos DBA/2(H2), C57BL/6(H2) e C3H/He(H2), todos com a mesma faixa etária. A IT foi realizada7 dias do estímulo na pata (10 células). Os linfonodos foram retirados e pesados 7 dias após a TLP. Estímulo com células alogênicas aumentaram 3 vezes o peso do linfonodo quando comparado a células isogênicas (5,7+- 1,5 vs 2,6+-0,8p<0,001). IT com C57BL/6 reduziu as células C3H/He näo reduziram o peso do linfonodo subseqüente ao estímulo com C57BL/6 (8,9 +-3,4vc 5,7 +-1,7, p0,01. especificamente as células C3H/He näo reduziram o peso do linfonodo subseqüente ao estímulo com C57BL/6 (8,9 +-3,4 vs 5,7 +-1,5, p=0,08). A IT capaz de reduzir especificamente a resposta imune periférica aos aloantígenos verificada pela TLP